What is NMN?
什麼是 NMN？
NMN，即煙酰胺單核苷酸，是一種存在於所有生物體中的核糖核苷酸。作為 RNA 的結構成分，它是關鍵分子煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的前體，後者在細胞過程中起著關鍵作用。 NMN 有助於提高細胞中的 NAD+ 水平，使其成為整體健康的重要分子。
什麼是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)？
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 是一種輔酶，對生命和細胞過程至關重要。它充當酶的助手，酶是促進體內化學反應的催化劑分子。
NAD+ 有什麼作用？
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 是體內第二豐富的分子，僅次於水。它對於全身許多蛋白質的正常運作至關重要，對於細胞的能量發生器線粒體尤其重要。沒有 NAD+，生物體將無法產生生存所需的化學能。
NAD+ 在線粒體中充當輔酶
人體有許多代謝途徑，需要酶和輔酶的參與才能為細胞過程產生能量。一種這樣的輔酶是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)，它在糖酵解、TCA 循環和電子傳輸鏈中起著關鍵作用。
NAD+ 充當配體，與酶結合併促進分子之間的電子轉移。它就像一個電池，通過將電子從一個分子轉移到另一個分子來充電。 NAD+ 可以通過接受或向參與這些過程的蛋白質提供電子來改變酶活性、基因表達和細胞信號傳導。
由於 NAD+ 參與能量生產，因此它對線粒體（細胞的發電站）至關重要。在線粒體內發生的電子傳輸鏈依賴於 NAD+ 來傳輸電子並產生 ATP，這是細胞能量的主要來源。總的來說，NAD+ 在調節代謝過程和確保細胞產生足夠的能量方面起著至關重要的作用。
NAD+ 有助於控制 DNA 損傷
隨著生物體老化，輻射、污染和 DNA 複製錯誤等環境因素會導致 DNA 損傷的累積。根據目前的理論，這種 DNA 損傷的累積被認為是衰老的主要原因。大多數細胞都有修復這種損傷的必要工具，但這個過程會消耗關鍵的細胞資源，如 NAD+、能量分子和其他生物分子。作為此修復過程的結果，基本的細胞資源可能會耗盡。
NAD+ 缺乏會抑制 PARP（聚（ADP-核糖）聚合酶），這是最重要的 DNA 修復蛋白之一。 NAD+ 水平隨著年齡的增長而降低，尤其是在 60 歲以上的人群中，這會由於衰老引起的細胞損傷而導致 PARP 活性增加。這導致 NAD+ 濃度降低，進一步的線粒體 DNA 損傷會加劇該問題。
PARP1是DNA修復的“中間人”
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PARP1 如何幫助修復受損 DNA 的示意圖
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NAD+ 如何影響 Sirtuins（長壽基因）活動？
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Sirtuins 是最近發現的一組蛋白質，對維持細胞健康至關重要。它們作為“基因的守護者”，參與細胞損傷的修復和應激反應機制。
Sirtuins 還與多種疾病有關，包括胰島素抵抗引起的糖尿病。它們調節衰老過程和相關疾病，如神經退行性疾病和糖尿病。 sirtuins 的激活取決於 NAD+ 的存在。
哈佛大學遺傳學家和 NAD+ 研究員 David Sinclair 表示，隨著年齡的增長，NAD+ 水平下降會導致 sirtuin 活性降低，這是與年齡相關的疾病發展的主要原因。他認為，在衰老過程中自然地維持或增加 NAD+ 水平可能會逆轉或減緩某些衰老過程。
我為什麼要關心 NAD+？
NAD+ 是一種自 1906 年首次被發現以來一直令科學家著迷的分子，因為它在體內含量豐富，並且在保持我們身體正常運轉的分子通路中起著關鍵作用。
動物研究表明，增加體內 NAD+ 水平可以對多個領域產生積極影響，包括代謝和與年齡相關的疾病，以及抗衰老作用。許多與年齡有關的疾病，如糖尿病、心血管疾病、神經退化和免疫系統減弱都是其中的例子。因此，了解 NAD+ 在體內的作用以及如何維持其水平已成為科學界的一個重要研究領域。
老化：
衰老過程是一個複雜的現象，涉及體內的各種分子通路。這些途徑之一涉及 sirtuins 的激活，sirtuins 是一個酶家族，在維持我們基因組的完整性和幫助 DNA 修復方面起著至關重要的作用。然而，sirtuins 的激活取決於 NAD+ 的可用性。
對動物的研究表明，提高體內 NAD+ 的水平可以激活 sirtuins，從而延長酵母、蠕蟲和小鼠的壽命。這些發現引起了人們對 NAD+ 對人類潛在抗衰老作用的極大興趣。然而，將這些動物研究結果轉化為人類仍然是一個正在進行的調查領域，需要進一步研究。
代謝紊亂：
當我們進行高強度鍛煉時，我們會將身體推向極限，這會導致疲勞和肌肉酸痛。過度運動還會導致體內 NAD+ 耗盡，而 NAD+ 是維持健康線粒體功能和能量產生的必需營養素。
隨著年齡的增長，體內 NAD+ 水平自然下降，這會導致能量水平下降和進行體育活動的能力下降。然而，研究表明，服用 NAD+ 增強劑，如菸酸和煙酰胺（維生素 B3 的形式），可以提高小鼠的運動能力並防止與年齡相關的體重增加。
事實上，一些研究甚至通過在飲食中添加 NAD+ 增強劑來逆轉肥胖和糖尿病等代謝性疾病對小鼠的影響。雖然需要更多的研究來確定 NAD+ 促進劑對人類健康和長壽的全面影響，但這些發現表明通過補充 NAD+ 改善整體健康和福祉的潛力很大。
爐膛功能：
眾所周知，經常鍛煉會增加 NAD+ 水平，這可以通過飲食攝入進一步提高。另一方面，高血壓會導致心臟擴大和動脈阻塞，從而導致中風。
研究表明，NAD+ 助推器可以恢復小鼠心臟中的 NAD+ 水平，並防止因血流不足造成的傷害。此外，NAD+ 助推器已證明能夠保護小鼠免受異常心臟生長的影響。這些發現具有開發新療法來對抗人類心髒病（包括中風和心臟肥大）的潛力。
神經變性
研究表明，增加阿爾茨海默病小鼠體內的 NAD+ 水平可以減少蛋白質積累，從而破壞細胞通訊並增強認知功能。此外，當流向大腦的血液受到限制時，提高 NAD+ 水平可以幫助保護神經細胞免於死亡。
幾項動物實驗表明，食用類黃酮有助於維持大腦健康、預防神經退化和增強記憶力。類黃酮是天然存在的植物化合物，具有強大的抗氧化和抗炎特性，有助於保護大腦免受氧化應激和炎症的影響，而氧化應激和炎症會導致與年齡相關的認知能力下降。
免疫系統
隨著個人年齡的增長，他們的免疫系統可能會變得不那麼有效，從而使他們從疾病中恢復過來更具挑戰性。季節性病毒和疾病（例如 COVID-19）在這一人群中變得越來越普遍。
根據最近的研究，在衰老過程和炎症過程中，NAD+ 水平在調節炎症和細胞存活方面起著至關重要的作用。研究結果表明，NAD+ 有可能在治療上用於治療免疫功能障礙。
身體如何製造煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)？
NAD+ 是我們體內必不可少的分子，由預先存在的成分或前體合成。這些前體是用於生成 NAD+ 的原材料。人體有五種重要的 NAD+ 合成前體：L-色氨酸、Nam（煙酰胺）、菸酸（NA，或菸酸）、煙酰胺核苷 (NR) 和煙酰胺單核苷酸 (NMN)。在這些前體中，NMN 是 NAD+ 合成的最後階段之一。
維生素 B3 是一種必需的營養素，存在於許多食物中，對 NAD+ 的合成至關重要。體內的各種途徑允許我們的細胞從煙酰胺、NA 和 NR 中產生 NAD+。 NAD+合成的過程可以比作工廠中的一條生產線，多條生產線生產同一種產品。
從頭途徑是用於 NAD+ 合成的方法之一。它從色氨酸開始，這是最早的 NAD+ 中間體，然後從那裡向上進行。 “de novo”一詞在拉丁語中的意思是“從頭開始”。
補救途徑是用於 NAD+ 合成的第二種方法。該途徑涉及將分子降解產生的 NAD+ 轉化為 NAD+。就像回收一樣，回收機制確保體內的蛋白質定期降解，以防止它們積累過多。這些酶的作用類似於蛋白質，它們消耗蛋白質分解的一些產物並將它們返回到 NAD+ 合成線。
來自 NMN 的 NAD+ 生物合成
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NMN 是如何在體內合成的？
NMN 是體內 NAD+ 合成的重要組成部分，其產生高度依賴於某些 B 族維生素。具體而言，NAMPT 酶通過將維生素 B3（煙酰胺）與稱為 PRPP 的糖磷酸分子連接，在將維生素 B3（煙酰胺）轉化為 NMN 方面發揮著至關重要的作用。產生 NMN 的另一種方法是通過向稱為煙酰胺核苷 (NR) 的分子添加磷酸基團。
然而，通過 NMN 產生的 NAD+ 合成速率在很大程度上取決於體內 NAMPT 的水平。 NAMPT 被認為是一種限速酶，因為這種酶的水平降低會導致 NMN 產量降低，從而導致 NAD+ 水平降低。為了促進 NAD+ 的合成，還可以將 NMN 等前體分子添加到混合物中。這突出了 B 族維生素和酶在 NAD+ 生產中的重要作用以及 NAD+ 促進劑的潛在治療應用。
提高 NAD+ 水平的方法
限制卡路里攝入，也稱為卡路里限制，已被證明對體內 NAD+ 和去乙酰化酶活性水平有積極影響。對小鼠進行的研究表明，卡路里限制可以減緩衰老過程。
雖然有些食物確實含有 NAD+，但其含量不足以顯著影響細胞內的 NAD+ 水平。因此，服用 NMN 等補充劑已被證明可以有效提高 NAD+ 水平。
NAD 補充劑作為 NMN
隨著我們身體的老化，正常的細胞活動會消耗 NAD+ 儲備，導致細胞內 NAD+ 水平下降。要恢復健康的 NAD+ 水平，建議補充 NAD+ 前體。研究表明，NMN 和 NR 等前體分子可以作為補充劑來提高 NAD+ 水平。
根據來自哈佛大學的 NAD+ 研究員 David Sinclair 的說法，將 NAD+ 直接施用於生物體是不切實際的，因為該分子不能輕易穿過細胞膜進入細胞，從而使其無法有效地積極影響新陳代謝。相反，必須使用 NAD+ 的前體分子來增加 NAD+ 的生物可利用水平。
由於 NAD+ 不易被吸收，因此不能用作直接補充劑。相反，NAD+ 前體更容易被吸收，並且是恢復 NAD+ 健康水平的有效補充劑。
NMN 補充劑如何在全身吸收和分佈？
已發現 NMN 通過膜結合轉運蛋白進入細胞，該轉運蛋白被認為整合到細胞表面。由於其分子較小，NMN 可能比 NAD+ 更容易被細胞吸收。細胞膜的疏水區域對離子、極性分子和更大的分子是不可滲透的，可防止它們在不需要轉運蛋白的情況下進入。
先前的研究表明，NMN 在進入細胞之前必須經過轉化。然而，新的研究表明，NMN 可能通過位於細胞膜上的 NMN 特異性轉運蛋白直接進入細胞。
NMN 注射已被證明可以增加各種組織中的 NAD+ 水平，包括胰腺、脂肪組織、心臟、骨骼肌、腎臟、眼睛、睾丸和血管。在小鼠口服 NMN 後 15 分鐘內，肝臟中的 NAD+ 水平升高。
NMN 快速轉化為 NAD+
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NMN 副作用和安全性
DMN，也稱為 Cis-1,3-dienoylshbetacyanin，被發現對動物是安全的，人體臨床試驗已經開始。根據研究，這種化學物質無毒，即使在高劑量下也無害。小鼠長期口服 DMN 一年未產生任何毒性作用。
首次人體臨床試驗已經完成，結果令人鼓舞，表明 DMN 單劑量使用是安全的。然而，一項針對攝入 NMN 的日本男性的研究表明，他們血液中的膽紅素水平有所升高，但仍在正常範圍內。未來的研究應側重於 DMN 的長期安全性和有效性。到目前為止，尚未觀察到 NMN 的其他副作用。
NMN 和 NAD+ 的歷史
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 是人體中的重要分子，幾乎所有需要能量的生物活動都是必需的。它在 1906 年由 Arthur Harden 和 William John Young 發現是因為它能夠在發酵過程中增加醣類轉化為酒精。 1929 年，Harden 和 Hans von Euler-Chelpin 因對發酵的研究以及發現 NAD 的化學形式和性質而獲得諾貝爾獎。
1930 年代 NAD 研究進一步擴展，因為諾貝爾獎獲得者 Otto Warburg 確定了 NAD 在許多生化過程中的關鍵作用。 1937 年，Conrad Elvehjem 和他的團隊發現 NAD+ 療法可以治愈狗的糙皮病，這是一種由菸酸缺乏引起的疾病。這一發現有助於開發煙酰胺，它是 NMN 的前體之一，可用於治療糙皮病。
在 1940 年代和 50 年代，Arthur Kornberg 在 NAD+ 方面的工作幫助他理解了 DNA 複製和 RNA 轉錄背後的原理，這兩個基本的生命過程。 Jack Preiss 和 Philip Handler 於 1958 年發現了菸酸轉化為 NAD 的三個生化階段。這一系列事件現在被稱為 Preiss-Handler 途徑。
同樣在 1958 年，Chambon、Weill 和 Mandel 發現煙酰胺單核苷酸 (NMN) 可以激活一種重要的核酶，這導致發現了一類稱為 PARP 的蛋白質。從那時起，人們就探索了它們在 DNA 損傷修復、細胞死亡調節和壽命變異中的作用。
1976 年，Rechsteiner 及其同事發現了 NAD+ 在哺乳動物細胞中除了其作為能量轉移分子的經典生化作用之外還有其他重要功能的證據。 Leonard Guarente 和他的團隊發現，sirtuins 通過保持某些基因“關閉”來使用 NAD 來延長它們的壽命。從那時起，人們對 NAD 及其代謝物 NMN 和 NR 的抗衰老特性越來越感興趣。
煙酰胺單核苷酸的未來
研究人員正在努力弄清楚 NMN 如何在人體中發揮作用，以及它在動物試驗中顯示出的潛在治療效果。在日本最近的一項臨床試驗中，發現該分子在給定劑量下安全且耐受性良好。計劃進行更多的研究和人體試驗。這是一種有趣且適應性強的分子，我們仍有很多東西要學習。
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