核磁共振研究

倒帶時鐘

治療可恢復血管生長、肌肉活力，增強衰老動物的運動耐力

通過 EKATERINA PESHEVA 2018 年 3 月 22 日

羅傑·科恩伯格，博士

我們動脈的年齡會影響我們的整體健康，研究表明，逆轉血管老化可能是恢復活力的關鍵。哈佛醫學院研究人員領導的一項研究發現，影響肌肉健康的血管老化過程在老鼠身上可以逆轉。

該研究於 3 月 22 日發表在《細胞》雜誌上，確定了導致血管老化的關鍵細胞機制，並成功逆轉了動物的這一過程。研究人員發現肌肉和血管之間的通訊中斷使兩種組織保持健康。通過使用體內天然存在的兩種分子的合成前體，該團隊設法逆轉了衰老小鼠的血管衰退和肌肉萎縮，提高了它們的運動耐力。

根據哈佛醫學院研究人員領導的一項新研究，血管的老化可能會逆轉，這可能會導致找到適合人類的治療方法。該研究發現，小鼠血管老化的逆轉是通過增加體內天然分子的存在來實現的，這些分子增強了對運動的生理反應。

這種方法刺激了動物的血管生長，增強了體力和耐力。研究人員希望在人類身上也能取得同樣的結果，並且已經在進行安全性臨床試驗。雖然研究人員警告說，在老鼠身上起作用的治療方法可能並不總是對人類產生同樣的效果，但結果非常引人注目，足以鼓勵進一步的研究。

哈佛醫學院遺傳學系教授兼哈佛醫學院 Paul F. Glenn 衰老生物學中心聯合主任 David Sinclair 表示，該方法為人類治療奠定了基礎，以解決一系列衰老問題。血管老化引起的疾病。

和我們的血管一樣古老

辛克萊領導的團隊的目標是研究導致衰老的機制。衰老導致身體機能下降，從而產生各種生理變化。該團隊決心了解導致衰老的細胞變化，從輕微到嚴重。

血管老化是隨著年齡增長而發生的自然現象。它會導致我們最小的血管萎縮和惡化，從而導致血液流量減少，器官和組織供氧不足。身體的這些變化會導致各種疾病，包括心血管和神經系統疾病、肌肉萎縮、傷口癒合受損和整體虛弱。

血管內皮細胞負責血管的健康和生長，但隨著年齡的增長，血管開始萎縮，新血管無法形成，血流量減少。這個過程在肌肉中尤為明顯，它依賴於強大的血液供應才能正常運作。

辛克萊和他的團隊意識到血管老化是導致許多疾病的原因，包括肌肉流失和全身虛弱。研究人員想探索血管萎縮背後的原因以及對身體肌肉的影響。通過他們的研究，他們發現了一種通過使用體內兩種天然分子的合成前體來逆轉小鼠血管老化過程的方法。

這種方法可以刺激血管生長，增強小鼠的耐力和耐力，並為解決人類血管老化引起的一系列疾病的療法奠定基礎。該團隊目前正在進行臨床試驗，以測試這種療法在人體中的安全性。

以肌肉質量和力量下降為特徵的肌肉減少症是一種隨著年齡增長而發生的常見現象。雖然運動是減緩這一過程的眾所周知的方法，但它逐漸變得不那麼有效了。這促使辛克萊和他的團隊更深入地研究這種肌肉活力下降背後的機制，希望找到一種方法來扭轉它。

他們的研究發現，血流量下降是肌肉減少症過程的主要原因，它與 SIRT1 的丟失有關，SIRT1 是內皮細胞中發現的一種關鍵蛋白質。眾所周知，SIRT1 在小鼠和酵母中延緩衰老和延長壽命方面發揮著至關重要的作用。然而，SIRT1 的丟失是由 NAD+ 的減少引發的，NAD+ 是一個多世紀以來一直被確定的 DNA 修復和蛋白質相互作用的關鍵調節因子。

隨著 NAD+ 水平隨著年齡的增長而下降，SIRT1 的活性也會下降。反過來，這會導致血流量減少和肌肉功能下降。研究小組的研究結果表明，通過增加 NAD+ 來恢復 SIRT1 水平可能有助於逆轉這一過程，為治療與年齡相關的肌肉損失和虛弱的潛在療法提供了希望。

雖然這些發現很有希望，但重要的是要注意，在開發任何潛在療法之前需要做很多工作。儘管如此，該團隊的研究在理解衰老背後的機制以及如何潛在地逆轉其影響方面向前邁出了重要一步。

刺激的談話

最近發表的研究闡明了 NAD+ 和 SIRT1 在內皮細胞和肌肉細胞之間的通訊中所起的關鍵作用。根據這項研究，SIRT1 信號觸發了年輕小鼠肌肉中新毛細血管的形成，這些毛細血管為組織和器官提供氧氣和營養。隨著 NAD+/SIRT1 活性隨著年齡的增長而下降，血流量也會下降，導致肌肉組織缺氧和營養不足。

研究人員發現，與內皮細胞中缺失 SIRT1 的小鼠相比，內皮細胞中具有完整 SIRT1 的年輕小鼠毛細血管密度更高，毛細血管數量更多。內皮細胞中缺乏 SIRT1 的小鼠運動耐力較差，其跑動距離僅為 SIRT1 完整小鼠的一半。

科學家們通過觀察 SIRT1 缺陷小鼠對運動的反應，研究了 SIRT1 如何影響運動引起的血管生長。經過一個月的訓練方案後，與同齡的內皮細胞中具有完整 SIRT1 的小鼠相比，SIRT1 缺陷小鼠的後腿肌肉在運動時產生新血管的能力大大降低。

根據最近的一項研究，運動會觸發新血管的形成，以響應肌肉在緊張狀態下釋放的生長刺激蛋白。然而，該研究還發現，SIRT1 是一種重要的信使，可將生長因子信號從肌肉傳遞到血管。事實上，缺乏 SIRT1 的內皮細胞對運動肌肉釋放的生長刺激蛋白不敏感，就好像它們對這些信號充耳不聞。

這一觀察結果有助於解釋為什麼衰老導致的 SIRT1 缺失會導致肌肉萎縮和血管惡化。隨著年齡的增長，我們的細胞會逐漸失去 NAD+ 和 SIRT1，這些損失會導致肌肉和血管健康狀況下降。如果 SIRT1 水平不足，血管對來自肌肉的生長刺激信號的反應就會減弱，從而導致血流量和向組織的營養輸送減少。

研究人員想知道提高 SIRT1 水平是否可以刺激血管生長並防止肌肉萎縮。在實驗中，他們發現在幼鼠體內激活 SIRT1 會刺激新毛細血管的生長，新毛細血管是體內最小的血管，為組織和器官提供營養和氧氣。

然而，在內皮細胞缺乏 SIRT1 的小鼠中，運動誘導的血管形成明顯減少，並且這些小鼠的運動耐力較差。這些發現表明 SIRT1 是血管生長和運動能力的關鍵調節因子，提高 SIRT1 水平可能為預防肌肉萎縮和與年齡相關的血管疾病提供一種有前途的策略。

吃藥鍛煉？

一項調查 NAD+ 刺激血管形成和預防與年齡相關的肌肉流失潛力的新研究的研究人員發現，該分子已顯示出有希望的結果。眾所周知，NAD+ 會隨著年齡的增長而下降並刺激 SIRT1 活性，這對肌肉生長和血管發育至關重要。

科學家們專注於 NMN，這是一種化合物，是 NAD+ 的前體，已被證明有助於修復細胞 DNA 和維持細胞活力。在實驗室培養皿實驗中，經 NMN 處理的內皮細胞顯示出生長能力增加和細胞死亡減少。

在對衰老小鼠進行的一項研究中，研究人員發現，用 NMN 治療可使毛細血管數量和毛細血管密度恢復到年輕小鼠的水平。接受治療的小鼠還表現出流向肌肉的血流量顯著增加，並且能夠比未接受治療的小鼠鍛煉 56-80%，平均跑 430 米，而未接受治療的小鼠為 240 米。

研究人員還在治療方案中添加了硫氫化鈉 (NaHS)，從而提高了 SIRT1 的活性。與 NMN 結合使用時，該療法使 32 個月大的小鼠的跑步能力提高了一倍，是未治療小鼠的兩倍，單獨使用 NMN 治療的小鼠比未治療的小鼠跑得遠 1.6 倍。

該研究表明，NMN 治療並未改善久坐不動的年輕小鼠的血管密度和運動能力。然而，它確實增強了定期運動一個月的年輕小鼠的血管形成和運動能力。

研究表明，年齡在血管和肌肉之間的相互作用中起著關鍵作用，而 NAD+ 和 SIRT1 的缺失是中年之後運動效果下降的原因。

研究人員指出，他們的發現可能為治療進展鋪平道路，這些進展為數百萬無法進行定期體育鍛煉的老年人帶來希望。

該團隊的最終目標是開發基於 NMN 的小分子藥物，這些藥物可以模擬運動的效果，例如增強肌肉和其他組織的血液流動和氧合作用。這些療法可能有助於器官的新血管生長，這些器官會遭受血液供應和氧氣的組織破壞性損失，例如心髒病發作和缺血性中風。

研究人員警告說，應謹慎對待新血管形成，即新血管的形成，因為血液供應增加可能會無意中助長腫瘤生長。然而，該研究沒有發現任何證據表明用 NMN 治療會刺激用該化合物治療的動物的腫瘤發展。

因此，該團隊的發現為未來研究新療法開闢了可能性，這些新療法可以改善血管形成並減少與年齡相關的肌肉損失的影響。

相關披露：

該研究的作者 Sinclair 和 Wu 參與了生物技術行業的多家公司，擔任許可專利的顧問和發明人。這些公司包括 Metro International Biotech、JumpStart Fertility、Vium、Life Biosciences、Liberty Biosecurity、EdenRoc Sciences、Arc Bio、Segterra、Animal Biosciences、Senolytic Therapeutics、Spotlight Biosciences、Continuum Biosciences、Intravital 和 Elysium Health。

Bonkowski 還是 Metro International Biotech 的顧問。 Sinclair 不僅是其中許多公司的顧問，而且還是信託委員會的成員，並擁有 EdenRoc Sciences、Arc Bio、Segterra、Metro International Biotech、Liberty Biosecurity、Animal Biosciences、Life Biosciences、Senolytic Therapeutics、Spotlight Biosciences 的股權和 Continuum Biosciences。他還是 EdenRoc Sciences、Arc Bio、Metro International Biotech、Liberty Biosecurity、Life Biosciences 和 Spotlight Biosciences 的聯合創始人。

此外，Guarente 還擔任 Segterra、Sebelius 和 Elysium Health 的顧問。最後，以 Das、Wu 和 Sinclair 為發明人的臨時專利申請已經提交。